Thế Lữ lập gia đình khi mới 17 tuổi với người vợ đầu tên thật Nguyễn Thị Khương, hơn ông hai tuổi. Hai vợ chồng đã có bốn người con, ba trai một gái, đặt tên lần lượt là: Nghi, Tâm, Học, Tùng[79][80]. Năm 1954, vợ và ba người con sau đã di cư vào miền Nam và sau này mãi đến năm 1979 gia đình Thế Lữ mới đoàn tụ. Người con cả tên Nguyễn Đình Nghi (1928 – 2001), từng tham gia kháng chiến cùng cha, được cha trực tiếp truyền nghề sân khấu. Nguyễn Đình Nghi ở lại miền Bắc, về sau trở thành một đạo diễn sân khấu nổi tiếng và được phong tặng danh hiệu Nghệ sĩ nhân dân năm 1988[9]. Con dâu cả của Thế Lữ, vợ của Nguyễn Đình Nghi – Nghệ sĩ ưu tú Mỹ Dung cũng là một diễn viên kịch nói của Nhà hát Kịch Việt Nam.

Người vợ thứ hai của Thế Lữ, Song Kim (1913 – 2008), tên thật Phạm Thị Nghĩa, kết hôn với ông vào cuối năm 1938. Bà say mê sân khấu từ bé, tình cờ làm quen với Thế Lữ và được ông mời đóng vai đầu tiên trong vở Gái không chồng (Đoàn Phú Tứ)[43][81]. Trở thành người bạn đời của Thế Lữ, bà đã gắn bó với ông trong nhiều thập niên sau đó. Sự nghiệp của Song Kim cũng gắn với hoạt động sân khấu của Thế Lữ, được Thế Lữ dìu dắt, bà đã đóng nhiều vai trong các vở kịch do Thế Lữ đạo diễn. Song Kim là một trong những diễn viên tiêu biểu của sân khấu kịch nói Việt Nam thời kỳ đầu, và cùng với Thế Lữ được phong tặng danh hiệu Nghệ sĩ nhân dân ngay trong đợt đầu tiên[78]. Theo Nguyễn Khoa Điềm, những đồng nghiệp của Song Kim - Thế Lữ đã gọi hai vợ chồng bà là "hai thỏi vàng hiếm hoi, quý giá"[10].